Sumber: Medical Micro
Sawise wabah COVID-19, rong vaksin mRNA disetujoni kanthi cepet kanggo dipasarake, sing narik kawigaten babagan pangembangan obat asam nukleat.Ing taun-taun pungkasan, sawetara obat asam nukleat sing duweni potensi dadi obat blockbuster wis nerbitake data klinis, kalebu penyakit jantung lan metabolisme, penyakit ati, lan macem-macem penyakit langka.Obat-obatan asam nukleat samesthine bakal dadi obat molekul cilik lan obat antibodi sabanjure.Jinis obat paling gedhe nomer telu.
Kategori obat asam nukleat
Asam nukleat minangka senyawa makromolekul biologi sing dibentuk kanthi polimerisasi pirang-pirang nukleotida, lan minangka salah sawijining zat paling dhasar ing urip.Obat asam nukleat yaiku macem-macem oligoribonucleotides (RNA) utawa oligodeoxyribonucleotides (DNA) kanthi fungsi sing beda-beda, sing bisa langsung tumindak ing gen target sing nyebabake penyakit utawa target mRNA kanggo nambani penyakit ing tingkat gen Peran saka.
▲Proses sintesis saka DNA dadi RNA dadi protein (Sumber gambar: bing)
Saiki, obat asam nukleat utama kalebu asam nukleat antisense (ASO), RNA interfering cilik (siRNA), microRNA (miRNA), RNA aktivasi cilik (saRNA), RNA messenger (mRNA), aptamer, lan ribozim., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), lsp.
Saliyane mRNA, riset lan pangembangan obat asam nukleat liyane uga entuk perhatian luwih akeh ing taun-taun pungkasan.Ing taun 2018, obat siRNA (Patisiran) pisanan ing donya disetujoni, lan minangka obat asam nukleat pisanan sing nggunakake sistem pangiriman LNP.Ing taun-taun pungkasan, kacepetan pasar obat asam nukleat uga saya cepet.Ing 2018-2020 wae, ana 4 obat siRNA, Telung obat ASO disetujoni (FDA lan EMA).Kajaba iku, Aptamer, miRNA lan lapangan liyane uga duwe akeh obat ing tahap klinis.
Kaluwihan lan tantangan obat asam nukleat
Wiwit taun 1980-an, riset lan pangembangan obat-obatan anyar adhedhasar target wis saya tambah akeh, lan akeh obat-obatan anyar sing ditemokake;obatan kimia molekul cilik tradisional lan obat antibodi loro-lorone duwe efek farmakologis kanthi ngiket protein target.Protein target bisa dadi Enzim, reseptor, saluran ion, lsp.
Sanajan obat-obatan molekul cilik duwe kaluwihan produksi sing gampang, administrasi lisan, sifat farmakokinetik sing luwih apik, lan gampang ngliwati membran sel, pangembangane kena pengaruh obat saka target (lan manawa protein target duwe struktur lan ukuran kantong sing cocog)., Ambane, polaritas, lsp);miturut artikel ing Nature2018, mung 3,000 saka ~ 20,000 protein sing dikode dening génom manungsa sing bisa dadi obat, lan mung 700 obat sing dikembangake (ing bahan kimia molekul cilik).
Kauntungan paling gedhe saka obat asam nukleat yaiku obat-obatan sing beda bisa dikembangake mung kanthi ngganti urutan basa asam nukleat.Dibandhingake karo obat-obatan sing kerja ing tingkat protein tradisional, proses pangembangane prasaja, efisien, lan spesifik sacara biologis;dibandhingake karo perawatan tingkat DNA genomik, obat asam nukleat ora duwe risiko integrasi gen lan luwih fleksibel nalika perawatan.Pangobatan bisa mandheg yen ora ana perawatan sing dibutuhake.
Obat-obatan asam nukleat duwe kaluwihan sing jelas kayata spesifik dhuwur, efisiensi dhuwur lan efek jangka panjang.Nanging, kanthi akeh kaluwihan lan pangembangan sing cepet, obat asam nukleat uga ngadhepi macem-macem tantangan.
Salah sijine yaiku modifikasi RNA kanggo ningkatake stabilitas obat asam nukleat lan nyuda imunogenisitas.
Kapindho yaiku pangembangan operator kanggo njamin stabilitas RNA sajrone proses transfer asam nukleat lan obat asam nukleat kanggo nggayuh sel target / organ target;
Katelu yaiku perbaikan sistem pangiriman obat.Cara nambah sistem pangiriman obat kanggo entuk efek sing padha karo dosis sing sithik.
Modifikasi kimia obat asam nukleat
Obat-obatan asam nukleat eksogen kudu ngatasi akeh alangan supaya bisa mlebu ing awak supaya bisa main peran.Rintangan kasebut uga nyebabake kesulitan ing pangembangan obat asam nukleat.Nanging, kanthi pangembangan teknologi anyar, sawetara masalah wis ditanggulangi kanthi modifikasi kimia.Lan terobosan teknologi sistem pangiriman duwe peran penting ing pangembangan obat asam nukleat.
Modifikasi kimia bisa ningkatake kemampuan obat RNA kanggo nolak degradasi dening endonuklease lan exonuklease endogen, lan ningkatake khasiat obat kasebut.Kanggo obat siRNA, modifikasi kimia uga bisa ningkatake selektivitas untaian antisense kanggo nyuda aktivitas RNAi sing ora ditargetake, lan ngganti sifat fisik lan kimia kanggo ningkatake kemampuan pangiriman.
1. Modifikasi kimia gula
Ing tahap awal pangembangan obat asam nukleat, akeh senyawa asam nukleat nuduhake aktivitas biologis sing apik ing vitro, nanging aktivitase ing vivo wis suda banget utawa ilang.Alesan utama yaiku asam nukleat sing ora dimodifikasi gampang dirusak dening enzim utawa zat endogen liyane ing awak.Modifikasi kimia gula utamane kalebu modifikasi 2-posisi hidroksil (2'OH) gula dadi methoxy (2'OMe), fluorine (F) utawa (2'MOE).Modifikasi kasebut bisa kasil ningkatake aktivitas lan selektivitas, nyuda efek sing ora dituju, lan nyuda efek samping.
▲Modifikasi kimia gula (sumber gambar: referensi 4)
2. modifikasi kerangka asam fosfat
Modifikasi kimia tulang punggung fosfat sing paling umum digunakake yaiku phosphorothioate, yaiku, oksigen non-bridging ing tulang punggung fosfat nukleotida diganti karo belerang (modifikasi PS).Modifikasi PS bisa nolak degradasi nuklease lan ningkatake interaksi obat asam nukleat lan protein plasma.Kapasitas naleni, nyuda tingkat reresik ginjel lan nambah setengah umur.
▲Transformasi phosphorothioate (sumber gambar: referensi 4)
Sanajan PS bisa nyuda afinitas asam nukleat lan gen target, modifikasi PS luwih hidrofobik lan stabil, mula isih dadi modifikasi penting kanggo ngganggu asam nukleat cilik lan asam nukleat antisense.
3. Modifikasi ring ribose limang anggota
Modifikasi ring limang anggota saka ribosa diarani modifikasi kimia generasi katelu, kalebu bridged asam nukleat asam-dikunci asam nukleat BNAs, peptida asam nukleat PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, modifikasi iki bisa luwih nambah obatan asam nukleat Resistance kanggo nuklease lan specificity affinity, etc.
4. modifikasi kimia liyane
Nanggepi macem-macem kabutuhan obat asam nukleat, peneliti biasane nggawe modifikasi lan transformasi ing basa lan rantai nukleotida kanggo nambah stabilitas obat asam nukleat.
Nganti saiki, kabeh obat-obatan penargetan RNA sing disetujoni dening FDA minangka analog RNA sing direkayasa kanthi kimia, ndhukung utilitas modifikasi kimia.Oligonukleotida untai tunggal kanggo kategori modifikasi kimia tartamtu mung beda-beda ing urutan, nanging kabeh nduweni sifat fisik lan kimia sing padha, mulane nduweni farmakokinetik lan sifat biologi sing umum.
Pangiriman lan administrasi obat asam nukleat
Obat-obatan asam nukleat sing mung gumantung ing modifikasi kimia isih gampang rusak kanthi cepet ing sirkulasi getih, ora gampang nglumpukake ing jaringan target, lan ora gampang nembus membran sel target kanthi efektif kanggo nggayuh situs tumindak ing sitoplasma.Mulane, daya sistem pangiriman dibutuhake.
Saiki, vektor obat asam nukleat utamane dibagi dadi vektor virus lan non-virus.Mantan kalebu virus adenovirus-associated (AAV), lentivirus, adenovirus lan retrovirus, etc. Sing kalebu operator lipid, vesikel lan liya-liyane.Saka perspektif obat sing dipasarake, vektor virus lan pembawa lipid luwih diwasa ing pangiriman obat mRNA, dene obat asam nukleat cilik nggunakake luwih akeh operator utawa platform teknologi kayata liposom utawa GalNAc.
Nganti saiki, umume terapi nukleotida, kalebu meh kabeh obat asam nukleat sing disetujoni, wis ditindakake sacara lokal, kayata mata, sumsum tulang belakang, lan ati.Nukleotida biasane polianion hidrofilik gedhe, lan sifat iki tegese ora bisa gampang ngliwati membran plasma.Ing wektu sing padha, obat terapeutik adhedhasar oligonukleotida biasane ora bisa ngliwati alangan getih-otak (BBB), mula pangiriman menyang sistem saraf pusat (CNS) minangka tantangan sabanjure kanggo obat asam nukleat.
Perlu dicathet yen desain urutan asam nukleat lan modifikasi asam nukleat saiki dadi fokus perhatian para peneliti ing lapangan.Kanggo modifikasi kimia, asam nukleat sing diowahi sacara kimia, desain utawa perbaikan urutan asam nukleat non-alam, komposisi asam nukleat, konstruksi vektor, metode sintesis asam nukleat, lan liya-liyane.
Njupuk coronavirus anyar minangka conto.Amarga RNA minangka zat sing ana ing alam, "RNA koronavirus anyar" dhewe ora bisa diwenehi paten.Nanging, yen peneliti ilmiah ngisolasi utawa ngekstrak RNA utawa fragmen sing ora dingerteni ing teknologi saka koronavirus anyar kanggo pisanan lan ditrapake (umpamane, ngowahi dadi vaksin), mula asam nukleat lan vaksin kasebut bisa diwenehi hak paten miturut hukum.Kajaba iku, molekul asam nukleat sing disintesis sacara artifisial ing riset koronavirus anyar, kayata primer, probe, sgRNA, vektor, lan sapiturute, kabeh obyek sing bisa dipatenake.
Panutup pangandikan
Beda karo mekanisme obat kimia molekul cilik lan obat antibodi, obat asam nukleat bisa ngluwihi panemuan obat nganti tingkat genetik sadurunge protein.Bisa diramalake manawa kanthi ekspansi indikasi sing terus-terusan lan paningkatan teknologi pangiriman lan modifikasi sing terus-terusan, obat-obatan asam nukleat bakal nggawe luwih akeh pasien penyakit lan bener-bener dadi kelas produk peledak liyane sawise obat-obatan kimia molekul cilik lan obat-obatan antibodi.
Bahan referensi:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Kawicaksanan Guru."Analisis patentabilitas obat asam nukleat"
4. CICC: obat asam nukleat, wektune wis teka
Produk sing gegandhengan:
Wektu kirim: Sep-24-2021
