Kanthi perkembangan teknologi biologi molekuler sing terus-terusan, hubungan antarane mutasi gen lan cacat lan penyakit wis entuk pangerten sing luwih jero.Asam nukleat wis narik kawigaten akeh amarga potensial gedhe kanggo aplikasi ing diagnosis lan perawatan penyakit.Obat asam nukleat nuduhake fragmen DNA utawa RNA sing disintesis sacara artifisial kanthi fungsi perawatan penyakit.Obat kasebut bisa langsung tumindak ing gen target sing nyebabake penyakit utawa mRNA target sing nyebabake penyakit, lan nduweni peran kanggo nambani penyakit ing tingkat gen.Dibandhingake karo obat molekul cilik tradisional lan obat antibodi, obat asam nukleat bisa ngatur ekspresi gen sing nyebabake penyakit saka oyod, lan nduweni ciri "ngobati gejala lan ngobati sababe".Obat-obatan asam nukleat uga duwe kaluwihan sing jelas kayata efisiensi dhuwur, keracunan rendah, lan spesifisitas dhuwur.Wiwit obat asam nukleat fomivirsen sodium pisanan diluncurake ing taun 1998, akeh obat asam nukleat wis disetujoni kanggo perawatan klinis.
Obat asam nukleat sing saiki ana ing pasar global utamane kalebu asam nukleat antisense (ASO), RNA interfering cilik (siRNA), lan aptamer asam nukleat.Kajaba kanggo aptamer asam nukleat (sing bisa ngluwihi 30 nukleotida), obat asam nukleat biasane oligonukleotida sing kasusun saka 12 nganti 30 nukleotida, uga dikenal minangka obat oligonukleotida.Kajaba iku, miRNAs, ribozymes lan deoxyribozymes uga nuduhake nilai pangembangan gedhe ing perawatan saka macem-macem penyakit.Obat asam nukleat wis dadi salah sawijining lapangan sing paling njanjeni ing riset lan pangembangan biomedis saiki.
Conto obat asam nukleat sing disetujoni
Asam nukleat antisense
Teknologi antisense minangka teknologi pangembangan obat anyar adhedhasar prinsip komplementasi basis Watson-Crick, nggunakake fragmen DNA utawa RNA komplementer spesifik sing disintesis utawa disintesis dening organisme kanggo ngatur ekspresi gen target.Asam nukleat antisense nduweni urutan basa sing nglengkapi RNA target lan bisa diikat kanthi khusus.Asam nukleat antisense umume kalebu DNA antisense, RNA antisense lan ribozim.Antarane wong-wong mau, amarga karakteristik stabilitas sing dhuwur lan biaya DNA antisense sing murah, DNA antisense nduwe posisi sing dominan ing riset saiki lan aplikasi obat asam nukleat antisense.
Fomivirsen sodium (jeneng dagang Vitravene) dikembangake dening Ionis Novartis.Ing wulan Agustus 1998, FDA nyetujoni kanggo perawatan retinitis cytomegalovirus ing pasien immunocompromised (utamane pasien AIDS), dadi obat asam nukleat pisanan sing dipasarake.Fomivirsen nyegah ekspresi protein parsial CMV kanthi ngiket mRNA spesifik (IE2), saéngga ngatur ekspresi gen virus kanggo entuk efek terapeutik.Nanging, amarga muncule terapi antiretroviral kanthi efisiensi dhuwur, sing wis nyuda jumlah pasien, ing taun 2002 lan 2006, Novartis mbatalake wewenang pasar obat Fomivirsen ing Eropa lan Amerika Serikat, lan produk kasebut wis digantung saka pasar.
Mipomersen sodium (jeneng dagang Kynamro) minangka obat ASO sing dikembangake dening perusahaan Prancis Genzyme.Ing Januari 2013, FDA nyetujoni kanggo perawatan hiperkolesterolemia familial homozygous.Mipomersen nyegah ekspresi protein ApoB-100 (apolipoprotein) kanthi naleni ApoB-100mRNA, saéngga nyuda kolesterol lipoprotein kapadhetan rendah manungsa, lipoprotein kapadhetan rendah lan indikasi liyane, nanging amarga efek samping kayata keracunan ati, 13 Desember 2012, EMA uga ditolak ing dina sing padha.
Ing September 2016, Eteplirsen (jeneng dagang Exon 51) dikembangake dening Sarepta kanggo perawatan Duchenne muscular dystrophy (DMD) disetujoni dening FDA.Pasien DMD biasane ora bisa nyatakake protein anti-atrofik fungsional amarga mutasi gen DMD ing awak.Eteplirsen khusus ngiket exon 51 saka RNA pra-messenger (Pre-mRNA) protein, mbusak exon 51, lan mulihake sawetara gen hilir Ekspresi normal, transkripsi lan terjemahan kanggo entuk bagean saka dystrophin, supaya entuk efek terapeutik.
Nusinersen minangka obat ASO sing dikembangake dening Spinraza kanggo perawatan atrofi otot balung mburi lan disetujoni dening FDA tanggal 23 Desember 2016. Ing 2018, Inotesen dikembangake dening Tegsedi kanggo perawatan amyloidosis transthyretin turun temurun diwasa disetujoni dening FDA.Ing taun 2019, Golodirsen, sing dikembangake dening Sarepta kanggo perawatan distrofi otot Duchenne, disetujoni dening FDA.Nduwe mekanisme tumindak sing padha karo Eteplirsen, lan situs tumindak dadi exon 53. Ing taun sing padha, Volanesorsen, sing dikembangake bebarengan dening Ionisand Akcea kanggo perawatan hyperchylomicronemia familial, disetujoni dening Badan Obat Eropa (EMA).Volanesorsen ngatur metabolisme trigliserida kanthi nyandhet produksi apolipoprotein C-Ⅲ, nanging uga duwe efek samping nyuda tingkat trombosit.
Defibrotide minangka campuran oligonukleotida kanthi sifat plasmin sing dikembangake dening Jazz.Isine 90% DNA untai tunggal lan 10% DNA untai ganda.Iki disetujoni dening EMA ing 2013 lan banjur disetujoni dening FDA kanggo perawatan vena hepatik sing abot.Penyakit occlusive.Defibrotide bisa ningkatake aktivitas plasmin, nambah aktivator plasminogen, ningkatake regulasi thrombomodulin, lan nyuda ekspresi faktor von Willebrand lan inhibitor aktivator plasminogen kanggo entuk efek terapeutik.
siRNA
siRNA minangka fragmen cilik RNA kanthi dawa lan urutan tartamtu sing diprodhuksi kanthi nglereni RNA target.SiRNA iki bisa nyebabake degradasi mRNA target lan entuk efek silencing gen.Dibandhingake karo obat-obatan molekul cilik kimia, efek silencing gen saka obat siRNA nduweni kekhususan lan efisiensi sing dhuwur.
Tanggal 11 Agustus 2018, patisiran obat siRNA pisanan (jeneng dagang Onpattro) disetujoni dening FDA lan diluncurake kanthi resmi.Iki minangka salah sawijining tonggak penting ing sejarah pangembangan teknologi interferensi RNA.Patisiran dikembangake bebarengan dening Alnylam lan Genzyme, anak perusahaan Sanofi.Iki minangka obat siRNA kanggo perawatan amyloidosis sing dimediasi tiroksin herediter.Ing 2019, givosiran (jeneng dagang Givlaari) disetujoni dening FDA minangka obat siRNA kaloro kanggo perawatan porfiria hepatik akut ing wong diwasa.Ing taun 2020, Alnylam ngembangake obat jinis I utama kanggo perawatan bocah lan wong diwasa.Lumasiran kanthi oksaluria dhuwur disetujoni dening FDA.Ing Desember 2020, Inclisiran, dikembangake bebarengan dening Novartis lan Alnylam kanggo perawatan hiperkolesterolemia diwasa utawa dislipidemia campuran, disetujoni dening EMA.
Aptamer
Aptamer asam nukleat yaiku oligonukleotida sing bisa ngiket macem-macem molekul target kayata molekul organik cilik, DNA, RNA, polipeptida utawa protein kanthi afinitas lan spesifik sing dhuwur.Dibandhingake karo antibodi, aptamers asam nukleat duwe ciri sintesis prasaja, biaya murah lan sawetara saka sudhut target, lan duwe potensial luwih akeh kanggo aplikasi tamba ing diagnosa penyakit, perawatan lan Nyegah.
Pegaptanib minangka obat aptamer asam nukleat pisanan sing dikembangake dening Valeant kanggo perawatan degenerasi makula sing gegandhengan karo umur udan lan disetujoni dening FDA ing 2004. Sabanjure, disetujoni dening EMA lan PMDA ing Januari 2006 lan Juli 2008 lan diluncurake ing pasar.Pegaptanib nyegah angiogenesis liwat kombinasi struktur spasial lan faktor pertumbuhan endothelial vaskular kanggo entuk efek terapeutik.Wiwit iku, wis ketemu kompetisi saka obat-obatan padha Lucentis, lan pangsa pasar wis dropped kathah.
Obat asam nukleat wis dadi titik panas ing obat klinis lan pasar obat anyar amarga efek kuratif sing luar biasa lan siklus pangembangan sing cendhak.Minangka obat sing berkembang, ngadhepi tantangan nalika ngadhepi kesempatan.Amarga karakteristik eksogen, kekhususan, stabilitas lan pangiriman asam nukleat sing efektif wis dadi kriteria utama kanggo nemtokake manawa oligonukleotida bisa dadi obat asam nukleat sing efektif banget.Efek sing ora ditargetake tansah dadi titik kunci obat asam nukleat sing ora bisa diabaikan.Nanging, obat-obatan asam nukleat bisa mengaruhi ekspresi gen sing nyebabake penyakit saka oyod, lan bisa nggayuh kekhususan urutan ing tingkat siji-basa, sing nduweni karakteristik "ngobati sabab akar lan ngobati gejala".Amarga macem-macem penyakit sing saya tambah akeh, mung perawatan genetik sing bisa entuk asil permanen.Kanthi dandan terus-terusan, kesempurnaan lan kemajuan teknologi sing gegandhengan, obat asam nukleat sing diwakili dening asam nukleat antisense, siRNA, lan aptamers asam nukleat mesthi bakal nyebabake gelombang anyar ing perawatan penyakit lan industri farmasi.
Referen:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analisis pasar obat asam nukleat ing negaraku lan langkah-langkah pencegahan[J].Jurnal Teknik Biologi Cina, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Kemajuan riset ing farmakologi obat asam nukleat sing dipasarake [J].Jurnal Farmasi Cina, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analisis khasiat lan kemajuan riset obat asam nukleat sing dipasarake [J].Jurnal Obat Anyar Cina, 2019, 28(18): 2217-2224.
Babagan penulis: Sha Luo, buruh riset lan pangembangan obat Cina, saiki kerja kanggo perusahaan riset lan pangembangan obat domestik sing gedhe, lan setya riset lan pangembangan obat-obatan Cina anyar.
produk sing gegandhengan:
Wektu kirim: Nov-19-2021
